5 – Katekolaminler
Her iki böbreğin üst kutbunda yerleşmiş olan adrenal bezler adrenal medulla ve adrenal korteks olmak üzere iki ayrı kısımdan oluşur. Adrenal medulla fonksiyonel olarak sempatik sinir sistemi ile ilişkilidir ve sempatik uyarıya cevap olarak adrenalin (epinefrin) ve noradrenalin (norepinefrin) adı verilen hormonları salgılarlar. Bu iki hormonun yapıları çok yakın olmasına karşın etkileri farklıdır. Fakat bu etki farkı kalitatitf olmaktan daha ziyade kantitatiftir. Bu hormonlar vücudun her tarafında hemen hemen aynı etkileri oluştururlar. Adrenalin ve noradrenalin’in her ikisi de suda çözünebilir, amino asit derivativi hormonlardır.
Oluşumları için kullanılan ön madde aromatik amino asitler (fenilalanin, tirozin, dihidroksi fenil alanin)’dir. Tirozin veya fenilalanin tirozin hidroksilaz etkisiyle 3,4-dihidroksifenilalanin’e (dopa) değişir. Dopa’nın dekarboksilasyonu ile dihidroksifeniletilamin (dopamin=hidroksitiramin) olur. Bu da dopa Beta-hidroksilaz etkisi sonucu yan koldaki Beta karbonunun hidroksilasyonu ile noradrenalini ve noradrenalinin fenil etanolamin-N-metil transferaz etkisiyle amino grubunun metilleşmesi de adrenalini verir.
Sentezin dopamin oluşumuna kadar ki basamağı adrenal medullanın ve sempatik nöronların hücrelerinin stoplazmasında, halbuki beta hidroksilazın noradrenalin oluşturması, depolanması ve adrenaline dönüşü kromafin veziküllerinde olmaktadır. Noradrenalin ise başlıca sempatik sinirlerde bulunur. Dopamin de dokularda etkili bir maddedir. Bu üç maddeye katekolaminler denir. Çünkü bunlar katelolamin (1,2 dihidroksibenzen derivatifleridir. Katekolaminler beyin ve sinir sisteminde de yapılır. Buradaki fonksiyonları neurotransmitter maddelerdir.
Adrenal medulla, amin hormonları salgılar bunlar Adrenalin ve Noradrenalin’dir. Bunlar epinefrin ve norepinefrin olarak da bilinir. Adrenalin, en iyi anlaşılmış bir hormondur. Çok iyi bilinen etki mekanizması diğer hormonların araştırılmasına hizmet etmiştir.
Epinefrin hayvanları acil durumları için çeşitli yollardan hazırlar. Adrenalin kalp hızını, kalp verimini ve kan basıncını arttırır. İskelet ve kalp kaslarının kan damarlarını genişletir, deri ve iç organ damarlarını ise daraltır. Böylece kardiovasculer sistemi ani etkilere karşı hazırlar. Norepinefrin ise çevre damarlarını daraltır, iç organ damarlarını genişletir. Adrenalin metabolik olarak hiperglisemik ve lipolitik etki gösterir. Epinefrin bu etkilerini adenil siklaz üzerinden gerçekleştirir. Adrenalin karaciğer glikojeninin kan glukozuna parçalanmasını arttırır. Bu da anaerobik kas çalışması için yakıttır. Adrenalin iskelet kaslarında glikojenin glikolizis yoluyla laktat dönüşümünü amaerobik yıkılma ile sağlar. Böylece glikolitik ATP oluşumu uyarılır.
Kısaca adrenalin hem kaslarda hem de karaciğerde glikojenolizi sağlar. Kan şekerinin normalin çok altında olduğu zaman adrenal medulla hormonu adrenalin işe karışır ve karaciğer glikojenolizini arttırır. Kana glikoz verilir. Adrenalin bolluğu ACTH yapımını uyarır. Bu da korteks steroidlerinin saglılanmasını sağlar. Böylece glikoneogenez de hızlanır.
Karaciğer fazla glikojen yıkılarak hiperglisemi olur. Kaslarda da bu sırada glikojen yıkılmasından laktik asit meydana gelir ve kana çıkabilir. Adrenalin hem kaslarda hem de karaciğerde glikojenoliz yaptığından sadece karaciğerde glikojenoliz yapan glukagondan ayrılır. Noradrenalinin hiperglisemi yapıcı etkisi ise adrenalinin ancak % 5’i kadardır. Bunlardan sonra adrenalinin yağ dokusunda yağların yıkımını şiddetle uyardığı, bunun sonucu olarak dolaşıma büyük miktarda yağ asitleri ve gliserol verdiği bilinir. Fakat noradrenalinin etki oranı bilinmemektedir.
Hücre Çekirdeği Düzeyinde Etki Gösteren Hormonlar
1 – Tiroid Hormonları
Tiroid hormonları tiroid bezinde sentezlenir. Bunlar tiroksin (T4) triiyodotironin (T3) dür. T4 ve T3 hormonlarının öncülü tirozindir. Tiroid hormonu sentezinde ilk aşama iyodun biriktirilmesidir. Bu enerji gerektiren bir işlemdir ve iyot plazmadakine oranla 10.000 kez konsantre edilir. Daha sonraki basamakta iyot tiroglobulüne kovalent olarak bağlanır. İyot hidrojen peroksit olarak oksitlenerek pozitif yüklü bir iyodür iyonu oluşturulur ve bu da tiroglobulündeki spesifik tirozinlerle reaksiyona girerek monoiyodtirozinleri oluşturur. Bu reaksiyon tiroperoksidaz tarafından katalize edilir. Monoiyodotirozinler aynı şekilde ikinci bir reaksiyon daha geçirerek diiyodotirozinleri oluştururlar. Bunu iyodotirozinlerin tironinleri oluşturmak üzere birleşmeleri takip eder. İki diiyodotirozinden bir tiroksin, bir monoiyodotirozin ile bir diiyodotirozinin birleşmesinden ise triiyodotironin oluşur. İki monoiyodotirozin birleşmez, birleşirlerse de inaktif bir bileşik oluşur.
Tiroid hormonlarının yaklaşık tümü kanda spesifik proteinlere (tiriod bağlayan globulin, tiroid bağlayan prealbumin ve albumin) bağlı olarak bulunur. Hormonlar bağlı olduklarında aktif değillerdir. Bağlayıcı proteinler hormonları yıkılmaktan koruyarak ve böbreklerden atılmalarını önleyerek plazmada kalma sürelerini uzatırlar. Tiroid hormonlar da steroid hormonlar gibi sadece serbest forma geçtiklerinde aktiftirler ve hipotalamo-hipofizer aks üzerine feed-back etki ile sabit bir konsantrasyonda tutulurlar.
Troid hormonlar Tiiroid releasing hormon (TRH) sekrete eden hipotalamusdan verilen sinyallere karşı yapılır. TRH hipofiz ön lobundan thyrotropinin (TSH) kana serbest bırakılışını uyarır. Thyrotropin troid bezinin hücreleri üzerindeki spesifik reseptörlere bağlanır. Bu hücreleri troid hormon (sentezi) üretimi için uyarır. Takiben tiroksin ve triodotrionin seri enzimatik reaksiyonlarla sentez edilirler.
Tiroid hormonları tüm memeli hücrelerinin yaşamlarını sürdürebilmeleri için gereklidir. Esas etkili olan T3’tür. T4 ise bir prohormondur ve hücrelerde T3’e çevrilir.
Throid hormonlar serbest olarak hücre plazma membranını geçerler. Hücre çekirdeğinde spesifik protein reseptöre bağlanırlar. T3’ün holo reseptörle birleşmesinden transkripsiyonal düzeyde gen ekspresyonunu artırır (RNA olimeraz, ribozomal RNA ve tRNA’yı artırarak).
Tiroid hormonları hayvanların çoğunda metabolik hızı artırır. Bunun sonucunda ısı üretimi artar. Troid hormon, gelişme sırasındaki farklılaşmayı regüle etmesi açısından önem taşır. Oksidatif reaksiyonların katalize edilmesi ile yakın ilişkisi vardır ve vücutta metabolizma hızını regüle eder. Troid hormonundaki artış oksijen yakılması, vücut ısısı, nabız, sistolik kan basıncı, hassasiyet, lipolizis ve kilo kaybındaki artış ile ilgilidir. Kandaki kolesterol düzeyi azalır.
Tiroid bezinin hastalıkları sık görülen endokrin bozukluklardır. Tiroid hormonun fazlalığı tirotoksikoz veya hipertiroidizm, eksikliğinde ise hipotiroidizm ortaya çıkar. Her iki durumda da sorun tiroiddedir.
Hipertiroidli hastalarda iştaha rağmen kilo kaybı, sıcağa tahammülsüzlük, titreme ve sinirlilik gibi artmış metabolizma bulguları olur. Tiroid hormonlarının plazma düzeyleri yükselmiştir. TSH düzeyleri, T4 ve T3 ün hipofizi baskılaması sonucu düşüktür.
Hipotiroidizm genellikle otoimmun bir hastalık sonucu ortaya çıkmaktadır. Hücresel immun sistem tirodin follikül hücrelerini tahrip eder. Hastalığın erken devrelerinde tiroid hormonundaki azalmaya bağlı olarak TSH düzeyleri yükselir. Yüksek TSH tiroid bezini uyararak normale yakın bir hormon düzeyini sağlar. Ancak daha ileri aşamalarda tirid bezi tamamen durur. Metabolik hız azalır. Vucut soğuktur. İştahsız oldukları halde kilo alırlar ve metabolik hızdaki yavaşlama, ilaç metabolizmasını da azalttığı için ilaç yan etkileri ortaya çıkar.
2 – Steroid Hormonlar
Bu grupta mineralokortikoidler, glukokortikoidler ve gonadal steroidler vardır. Mineralokortikoidler başlıca potasyum ve sodyum metabolizmasını etkiler. Glukokortikoidler glikoz ve diğer yakıtların metabolizması üzerine çok sayıda önemli etkileri vardır. Gonadal steroidlerden androjen ve östrojenler sırasıyla erkeklerde ve kadınlarda cinsel gelişimi sağlarlar. Progestinlerin ise progestasyonel etkisi vardır.
Steroid Hormonların Sentezi
Bütün steroidlerin öncülü olan kolesterol dolaşımdaki lipoproteinlerden sentezlenebileceği gibi endojen olarak asetatdan da sentezlenebilir. Tüm steroidlerin sentezi için ön madde asetattır.
Kolesterol başta karaciğer olmak üzere adrenal korteks, deri, testisler, ince barsaklar ve ovaryum-plasenta gibi diğer dokularda sentezlenebilmektedir. Asetattan başlayarak sentezlenen kolesterol için gerekli bütün enzimler stoplazmanın suda çözünen proteinleri arasında yer alırlar ve bunların mikrozomlarla ilişkileri vardır. Hayvansal gıdalarla alınan kolesterol organizmanın diğer bir kaynağıdır.İnsan ve sıcakkanlı hayvanların vücutlarındaki kolesterolün en büyük kısmı endogendir. Vücutta günde yapılan ortalama miktar 1 g kadardır.
Kolesterol biyosentezinde, kolesterol molekülü izopenteril pirofosfat ve onun izomeri olan dimetil allil pirofosfat monomerleri ile ilgili bir dizi (prenil) dehidroizopren transfer reaksiyonlarında polimerize olan 6 izopren ünitesinden sentez edilir.
Asetil CoA ile asetoasetil CoA claisen kondenzasyonu ile 3-hidroksi 3 metil glutaril CoA meydana getirir. Bir redüktaz da bu tiyoesteri indirgeyerek 3 mevalonat’ı oluşturur. Mevalonat üç ayrı kinaz tarafından fosforile edilerek 3 fosfo 5 pirofosfo mevalonatı oluşturur. 5.karbondaki pirofosforil grubu prenil molekülleri transfer edildikçe ayrılacaktar. Üç fosfat ve bir CO2 ayrılarak izopenteril pirofosfat oluşur. Bir izomeraz bunu dimetillallil pirofosfata izomerize eder. Bundan sonra prenil transferi olacaktır. Bu transfer için şart izopenterilpirofosfat ile dimetilallil pirofosfatın dengeli karışımda bulunması gerekliliğidir. Prenil transfer reaksiyonlarında ancak böyle bir karışım substrat olabilir.
Prenil transferaz enzimi izopenteril pirofosfatın 4 dimetilallil pirofosfatın bir numaralı karbonlarının kondenzasyonunu sağlayarak geranilpirofosfat oluşturur. Bir diğer prenil molekülü zincire katılarak C-C bağını uzatır ve farnesil pirofosfat meydana getirir. 2 molekül farnesil pirofosfat squalen pirofosfatın etkisi ile squalene dönüşür. Squalen’de 25 ara reaksiyon üzerinden lanosterole çevrilir. Lanosterolden üç metil grubunun ayrılması zimosterolü, bunda çift bağın yer değiştirmesi desmosterolü, desmosterolde de bir çift bağın doymuş hale gelmesi kolesterolü verir.
Kolesterolü oluşturan karbon iskeleti izopren molekülleri ile yakından ilgilidir. 2 metil bütadien yapısındaki izopren molekülün yapısı şöyledir; İzopren molekülünde bulunan iki çift bağ konjugedir. Yani iki çift bağ arasında yalnız bir tek bağ bulunur. Böyle konjuge çift bağ taşıyan maddeler büyük reaksiyon yeteneğin esahiptirler ve başka maddelerle kolayca birleşebilirler. Aynı reaksiyon yeteneğine bağlı olarak izopren molekülleri kendi aralırnad da birleşebilirler (polimerizasyon). Polimerizasyondan önce izopren moleküllerinin dehidre olmaları gerekir.
Kolesterol sentezinin başlıca enzimleri ve ürünleri; Tiyolaz (Asetoasetil CoA), HMG-CoA sentetaz (HMG CoA), HMG CoA redüktaz (Mevalonat), 3 kinazlar ki, 5 mevalonat kinaz, fosfomvalonatkinaz, difosfemevalonat dekarboksilaz (izopentenil pirofosfat), izopentenil pirofosfat izomeraz (dimetillallil pirofosfat), geranil pirofosfat senteaz (geranil pirofosfat), farnesil pirofosfat sentetaz (farnesil pirofosfat), squalen sentetaz (squalen) squalen siklaz ve hidroksilaz (lanosterol)’dür.
Pregnenolon memelilerde bütün steroid hormonların öncülüdür. Kolesterolden yan zincirin kırılması ve oksidasyonu sonucu pregnenolon oluşur. Pregnenolondan da diğer steroidler üretilir. Steroid hormonların biyosentezinde kolesterolün pregnenolona dönüşmesi hız kısıtlayıcı basamağı oluşturur.
Kolesterolün steroid hormonlara dönüşebilmesi için mitekondri ve endoplazmik retikulumda bir dizi enzimatik modifikasyondan geçmesi gerekir. Bu enzimlerin çoğu sitokrom P450 oksidazlar grubundandır. sitokrom P450 denildiğinde yapılarında tek bir hem molekülü bulunan ve bu hem molekülü indirgendiğinde 450 nm de absorbans veren yaklaşık 200 oksidatif enzim anlaşılır. Steroid hormon sentezi için en az 6 ayrı P450 enzimi gerekmektedir.
Pregnenolon sentezinde, önce kolesterolün yan zincirinden 6 karbon ünitesi uzaklaştırılır. Bunun için önce 20 ve 22.karbonlar hidroksile olur ve 20 alfa, 22 dihidroksikolesterol oluşur. Sonra yan zincir 20 ve 22.karbonlar arasından kırılır. Zincirin kırılması reaksiyonunu desmolaz enzimi katalize eder. Bu reaksiyonların hepsi de NADPH+H+ ve 02’e ihtiyaç gösterirler ve kullanırlar. Sonra 20 numaralı karbon atomu keto grubu haline geçer ve pregnenolon oluşur.
Pregnenolon adrenal veya gonadal dokularda progesterona ya da 17a-hidroksipregnenolona dönüştürülür. Progesterona dönüşüm D4 yolu ve 17a-hidroksipregnenolona dönüşüm D5 yolu olarak adlandırılır. D4 yolunda 5. Ve 6. Karbonlar arasındaki çift bağın D4 pozisyonunda izomerizasyonu gerekir. Bu reaksiyon endoplazmik retikulumda yerleşmiş olan 3b-hidroksisteroid dehidrogenaz ve D5-oksisteroid izomerazın ortak etkileri ile gerçekleşir. D4 yolu ile progesteron oluşumu adrenal korteksin zona gloemrulosa tabakasında aldosteron sentezi ve yumurtalıklarda östradiol sentezi için tercih edilen yoldur. D5 yolu ile 17a-hidroksipregnenolon oluşumu ise adrenal korteksin zona fasciculata tabakasında kortizol sentezi için ve testislerde testosteron sentezi için tercih edilen yoldur. 17a-hidroksipregnenolon sentezinde 17a-hidroksilaz rol alır. 3b-hidroksisteroid dehidrogenaz ve 17a-hidroksilazın kongenital eksikliklerinde yeterince steroid hormon sentezlenemez, anormal cinsiyet gelişimi ve adrenal yetmezlik ortaya çıkar.
Steroidlerin isimlendirilmelerine kısaca gözatmak yerinde olacaktır. Bu maddelerin en çok kullanılan isimleri yanında, steroid çekirdekteki substitüentlerin tabiatı, pozisyonları veya uzaydaki durumları hakkında bilgi veren adları da bulunmaktadır. Doymamış steroidler, bileşiğin esas isminin sonuna –ene takısı alırlar. Halbuki tamamen doymuş hidrokarbon –ane ile gösterilir. Bir çift bağ değişimi –ane, -ene, iki çift bağ –diene, üç çift bağ –triene olur. Çift bağın pozisyonu karbon atomlarıın üzerine yazılan numaralarıyla ve D işareti ile gösterilir. Bazı yazarlar bu işareti kullanmazlar ve sadece numaraları yazarlar. Mesela D5-androstene yerine 5-androstene gibi. Alkol veya hidroksil grubu varsa –ol, keton grubu varsa –one eklenir. Grupların bağlı olduğu karbon atomlarının numaraları öne getirilir. Örnek verilmek istenirse; testesteron’un kimyasal olarak adı, D4-androstene-17-Beta-ol-3-one’dir. Kortizol, adrenal korteksin önemli bir steroidi olup kimyasal olarak, D4-pregnene,11-beta, 17-alfa, 21 triol-3, 20 dione’dir. Eğer molekül hem hidroksil, hemde keto grup ihtiva ederse bu durumda hidroksil grup keton gruptan önce gösterilir.
belgesi-342
