2.3.5 Adrenokortikotropin (ACTH)

 

ACTH, 266 amino asitlik bir glikoprotein olan pro-opiomelanokortin öncülünden oluşturulan 39 amino asitlik tek bir zincirdir. Aktivitesi için amino ucunda bulunan 25 aminoasitlik bölüm yeterlidir. ACTH adrenal bezlerdeki spesifik reseptörlere bağlanır ve adenilat siklazı aktive eder. Sonuçta hücre içerisindeki cAMP artar ve adrenal kortekste kortizol yapımını uyarır. Yüksek ACTH düzeyleri melanosit uyarıcı hormon (Melanocyte-stimulating hormone, MSH) benzeri etki ile hiperpeigmentasyona neden olur. 

 

Pro-Opiomelanokortin (POMC), ACTH, b-Lipotropin, MSH ve endorfinler için öncül maddedir. Bu nedenle bu maddeler pro-Opiomelanokortin (POMC) Peptid Ailesi olarak adlandırılmaktadır.

 

ACTH, kolesterol molekülünü önce yan zincirinden 6 karbon ayırarak pregnenolona dönüştürür. Sonra diğer steroid hormonlar; glikokortikoidler, mineralokortikoidler ve bir androjen prekürsörü olan dehidroepiandrestron, pregnenolondan sentezlenir.

 

Hayvanlarda strese adaptasyonda kortizölün rolü çok önemlidir. Bu nedenle strese cevabı oluşturan sistemde rol oynayan hormonlar arasında etkileşim ve koordinasyon vardır. ACTH sentezinde ve salgılanmasında C-RH etkisi önemlidir. ACTH salgısı aynı zamanda vazopressin tarafından da uyarılır. Kortikosteroidler hipofiz bezine doğrudan feed-back etki göstererek ACTH sentez ve salgısını durdururlar. Bu etkinin mekanziması doğrudan pro-opiomelanokortin’le ilgili mRNA’nın inhibisyonudur.

 

ACTH’nın aşırı yapımı Cushing sendromu’nun en sık rastlanan sebebidir. Bu durum kortizol fazlalığına bağlı klinik bulguların ortaya çıkmasıyla karakterizedir. Bu hastalarda şişmanlık, yüksek kan glikoz konsantrasyonu, geç yara iyileşmesi ve immun yetmezlikler görülür. Hastalar enfeksiyon nedeniyle ölebilir. ACTH fazlalığının en önemli sebebi hipofizin mikroadenomu’dur.

 

Adrenal kortüzolü yetersiz hastalarda ACTH yükek olup bu durumda ACTH yapımı üzerindeki feed-back inhibüsyon kalkmıştır. Yüksek ACTH düzeyleri melanositleri uyararak hiperpigmentasyona neden olur.

 

2.3.6 Endorfinler

 

Pepdit yapılarında 30’dan az amino aside sahip olan ve endojen morfin veya opiat benzeri etki gösteren maddeler bu başlık altında incelenmektedir.

 

Temel endorfin b-endorfindir. a ve gama endorfinler b-endorfinin bölünmesiyle meydana gelir. Butun bu hormonlar hipofizden sentezlendikten sonra asetillenerek inaktif şekillerine dönüşürler. Bunlar beyin hücrelerinde nöromodülatör ve/veya nörotransmiter olarak etkindirler. Ancak merkezi sinir sisteminde asetil grubu giderilmiş olarak yani serbest ve aktif olarak bulunurlar ve bu şekilde sinir sistemindeki reseptörlerine bağlanabilirler. Aynı reseptörlere opium alkaloidleri de örneğin; morfin, de bağlanabilir. Her ikisinin de ağrı duymayı bastırma yani analjezik etkisi vardır. Ancak endorfinlerin analjezik etkisi morfinden yaklaşık 30 kat daha fazladır. Bu nedenle bunlara ‘iç morfin’ anlamında endorfin denmektedir. Yoğun fiziksel aktiviteler endorfin düzeyini yükseltir.

 

3 – Pankreatik Hormonlar

 

Pankreas iki tip hücreden oluşmuştur. Biri asiniler ki duedonuma sindirim ile ilgili (enzimler) sıvı salgılarlar, diğeri langerhans adacıklarıdır. Pankreas endokrin fonksiyonu langerhans adacıklarında lokalize olmuştur. Endokrin pankreas tarafından üretilen hormonlar primer olarak karbonhidrat metabolizmasını düzenler. Bu hormonlar Langerhans adacıklarının alfa beta ve delta hücrelerinden salgılanan glukagon, insulin ve somatostatin’dir.

 

3.1 Glukagon

 

Glukagon pankreasta langerhans adacıklarının a-hücrelerinde sentez edilir. Bütün memelilerde aynı olan 29 amino asitlik bir pepdittir. Düşük kan glikoz konsantrasyonuna cevap olarak salınır. Glukagonun primer hedefi karaciğerdir. Öncül etkisi karaciğerde cAMP seviyesini artırmaktır.

 

Normalde hipoglisemiye yanıt olarak gelişen glukagon artışı ile birlikte insülin salgısında da bir azalma olur. Stres hormonları olan epinefrin, GH ve kortizol glukagon salgısını direkt olarak artırırlar. Vazopressin ve b-endorfin’de glukagon salgısını uyarır. Somatostatin ise inhibe eder.

 

Glukagon hedef hücre yüzeyindeki spesifik reseptörlerine bağlanarak etki gösterir. Adenilat siklaz üzerinden gelişen cAMP artışı, protein kinaz A’yı uyararak pek çok enzimin aktivitesinde değişikliklere neden olacak bir seri fosforilasyona neden olur. Karaciğerde glukagon glikojen fosforilazın fosforilasyonunu uyarır ve glikojenin, glikoz-1-fosfat ve glikoza yıkılmasını artırır. Aynı esnada glikojen sentetaz fosforilasyon ile inaktive edilir ve glikojen sentezi durur. Bunlardan glukagon, glikoneogenik yollara da etki eder. Fruktoz-2,6-bifosfatın düzeylerinin azaltılması ile glikoneogenezisin aktive olurken ve glikoliz inhibe edilir. Sonuçta karaciğerde hem glikogenoliz ve hem de glikoneogenezis uyarılarak glikoz yapımı artırılır.

 

Glukagon karaciğerde aynı zamanda piruvat kinazın inhibisyonunu meydana getirir ve fosfoenol piruvatın birikmesine neden olur. Piruvat seviyesi azalır. Zira hem fosfoenolpiruvattan sentezi bloke edilmiş, hemde piruvat karboksilaz ve fosfoenol piruvat karboksikinaz reaksiyonları aracılığı ile PEP’a dönüştürülmesi devam etmektedir. Fosfoenol piruvatın birikmesi glukoneogenezizi uyarır.

 

Glukagon adipoz dokuda cAMP düzeyini de artırır ki bu etkisi triacylgliserolün mobilizasyonun uyarılması yönündedir. Glukagon lipojenezi inhibe ederken ketojenezi artırır. Glikolizin inhibe edilmesi sonucu AsetilCoA yapımı inhibe edildiğinden yağ asitlerinin özellikle keton cisimlerine yıkımı artar. Yağ asitlerinin sitoplazmadan mitekondriye transferinde anahtar enzim olan karnitin açil transferaz–I enzim (CAT-I) yükesk glukagon ile maksimum düzeyde uyarılır. Bu durum mitekondriyal yağ asidi metabolizmasını hızlandırır. Diabetes mellitus veya açlık gibi insülin yetmezliği durumlarında yağ asitlerinin fazla ve okzaloasetik asidin yetersizliğine bağlı olarak mitekondrialar AsetilCoA ile dolar ve ketoasidoz gelişir.

 

3.2 İnsulin

 

Polipeptid hormon olan insulin bütün türlerde birbirlerine disülfid köprüleri ile bağlı olan iki amino asit zincirinden kuruludur. Aktif insulin 21 amino asit kapsayan bir A zinciri ile 30 amino asit kapsayan bir B zinciri ihtiva eder. İnsulinin ön habercisi olan proinsulin aktif insulinde bulunmayan 33 amino asit daha kapsar. Bu birleştirici zincir “B” zincirinin COOH ucuna ve “A” zincirinin NH2 ucuna bağlıdır. Proinsulin endoplazmik retikulumun üzerinde sentezlendikten sonra golgi cihazında kıvrılarak disülfid köprüleri ile bağlanır. Disülfid bağlarının alkali veya indirgeyici bir madde ile kırılması insulini aktive eder.

 

Çeşitli hayvan kaynaklarından gözlenen insulinin yapısı çeşitlidir. Ancak domuz pankreasının ki insan insulinine en çok benzeyenidir. İki insulin sadece B zincirinin terminalindeki amino asitlerin farklı oluşu ile ayrılır. Domuzda bu amino asit alanin, insanda ise threonindir. Her ikisinde de B zinciri 30 amino asitten kuruludur. Koyun, at ve inek insulini, domuz insulininden A zincirindeki disülfid köprüsünün altında yer alan amino asitlerden üçünün farklı oluşu ile ayrılır.

 

İnsulin hedef dokusunun plazma membranı üzerinde özel reseptöre kuvvetle bağlanır. Membran reseptörü bir glikoproteindir. Böylece insulin fonksiyonunu hücreye girmeden yapar.

 

İnsulinin hedef hücre membranına bağlanması c-AMP’da bir artış meydana getirmemesi bakımından epinefrin ve glukagondan farklıdır. İnsülin hücre içerisindeki etkisini reseptörünün tirozin kinaz aktivitesi ile hem kendisini, hem de başka proteinleri tiroziner üzerinden fosforillemesi ile gösterir. b-altbirimdeki tirozin kinaz, insülin bağlı olmadığı zaman a-altbirim tarafından inhibe edilir. Bu inhibüsyon insülinin bağlanması ile ortadan kalkar.

 

İnsulin aslında c-AMP’de bir azalmaya sebep olmaktadır. İnsulinin yağ hücresi membranındaki reseptöre bağlandığı zaman c-AMP’de oluşan azalma ile birlikte siklik Guamozin monofosfat miktarında yükselmenin meydana geldiği tespit edilmiştir. Regülatör bu iki nekleotid (c-AMP, cGMP) karşılıklı zıt bir münasebet halinde çalışırlar. Bu münasebete “ying-yang” hipotezi denilir.

 

İnsulin, glikoz kullanılmasını, glikojen depolanmasının, yağ sentezinin, amino asit alımının ve protein sentezinin artmasına sebep olarak metabolizmada önemli rol oynayan ve karaciğer, kas, yağ dokuları üzerine etki eder. Glikoneogenezi inhibe eder. Karaciğerde albumin gibi pek çok proteinin sentezini artırır. Bazı hücrelerin büyümesi için gereklidir. Bütün insülin etkileri aynı insülin konsantrasyonlarında oluşmaz. Hatta bazen aynı hücerlerdeki değişik etkiler bile farklı insülin konsantrasyonları ile oluşmaktadır.

 

Insulin, glikozun aktif transport ile hücre içine girmesini hızlandırır. İnsülin yokluğunda sadece beyin ve eritrositler glikozu enerji kaynağı olarak kullanmaktadır. Insülin varlığında ise glikoz hemen bütün hücreler için enerji kaynağıdır. Bunun için enerji kaynağına ATP’ye gerek duyulur. Glikoz taşıyıcı ile matriks içinde birleşiyor ve G-C kompleksini oluşturuyor. Membran içinde insulin bu kompleksin hareketini artırıyor. Hücre içine geçerken glikoz veriliyor. Taşıyıcı molekül membran matriksinde kalıyor. (Taşıyıcı molekül diğer glikozları taşımak için dönüyor). Hücre içindeki glikozun dışarı çıkmasıda yine aynı mekanizmayı izliyor. İnsulin yokluğunda taşıyıcı mekanizma zayıflıyor.

 

İnsulin hücrelere glikoz taşınmasının ardından glikolizisi hızlandırarak, glikogenezisi hızlandırarak ve glukoneogenezisi yavaşlatarak etki eder. İnsulin piruvatkinaz, fosfofruktokinaz ve glukokinaz sentezini artırarak glikolizisi uyarır. Benzer şekilde, insulin glukoneogenezisi kontrol eden enzimleri bloke eder. Bunlar: Pruvat karboksilaz, fosfoenol piruvat karboksikinaz, fruktoz 1,6 difosfotazdır.

 

İnsulin, glikolizisi uyarmakta, glukokinaz aktivitesini artırmakta ve böylece G-6-P miktarını artırmaktadır. G-6-P’da glikojen sentezi için gerekli glikojen sentetazı uyarır. İnsulinin de glikojen sentetaz üzerine uyarıcı etkisi vardır. Böylece glikojen sentezi de artar. Glikoz glikogen şeklinde depolanır.

 

Adipoz dokuda insulin lipid sentezini uyarma işini, yağ asidi sentezi için gerekli Asetil-CoA ve NADPH yapımını artırarak sağlar. Adipoz dokuda insulin, glukagon ve epinefrin tarafından başlatılan yağ asitlerinin serbest bırakılışını azaltır. İnsulinin bu etkisi alfa-gliserofosfatın teşekkül ettiği glikolizisin yolu üzerindeki rolü ile ilgili olabilir. Böylece insulin etkisiyle yağ asitlerinin triacylgliserol şeklinde depolanması kolaylaşır. İnsulin, glukagon ve epinefrin etkisiyle artan c-AMP artışını durdurarak lipolizisi azaltır. Böylece lipolizisden sorumlu olan lipazlar defosforile edilerek inaktif hale geçirilir. Yağ asitlerinin adipoz dokudan serbest bırakılmalarının insulin tarafından azaltılması çok önemlidir. Çünkü, çeşitli durumlarda fazla miktarlarda yağ asitlerinin açığa çıkması, glikolizisin çeşitli basamaklarda durdurulması ve  glukoneogenezisin uyarılması ile glikoz metabolizmasının inhibe edilmesine yardım eder.

 

İnsulin protein sentezini direkt olarak artırır. İnsulin ribozom seviyesinde etki ederek bu organellerin mRNA’dan haber tercümesi kapasitesini artırır. DNA sentezini hızlandırır ve dolayısıyla büyüme ve gelişmeyi etkiler.

 

Glikoz, insulin sekresyonunu ve biyosentezini uyarır. Glikozdan başka, mannoz ve çok az olarak fruktoz insulin sentezini ve salgılanmasını uyarırlar.

 

Insülin salgısı için hem cAMPve hem de kalsiyum gereklidir. cAMP; glikoneogenezisi aktive eder ve artan glikoz, insulin salgılanması uyarılır. Glikogenalizisi artırır. Glukagon, sekretin, kolesistokinin, epinefrin, somatotropin gibi maddeler de (adenil siklaz) aktivitesini artırarak insulin sekresyonunu artırırlar

 

Hipoglisemik etkenler; Ağızdan alındığı zaman etkili olan birçok hipoglisemik ilaç vardır. (Tolbutamide). Bunlar şeker hastalığının hiperglisemisini kontrol için yararlıdır. Bu ilaçlar cAMP’nin kırılmasında rol alan difosfo esteraz enzimini inhibe ederek etki sağlarlar.

 

Diabetes mellitus tedavisinde kullanılan sulfonilüreler ve biguanidler de pankreastan insülin salgısını artırırlar. Kafein, teofilin de aynı mekanizma ile insulin sekresyonunu uyarırlar.

 

Norepinefrin gibi a-adrenerjik nörotransimitterler, a2-adrenerjik reseptör aracılığı ile salgıyı inhibe ederler. Langerhans adacıklarının delta hücrelerinden salgılanan somatostatin de insülin salgısının güçlü inhibütörüdür.

 

4 – Paratiroid Hormon ve Kalsitonin

(Kalsiyum Metabolizması)

 

4.1 Paratiroid Hormon

 

Paratiroid bezler tarafından salgılanan paratiroid hormon (PTH) disülfit bağı içermeyen 84 amino asitlik tek bir polipepdit zinciri olarak salgılanır. Bazik amino asitlerin yapıya yüksek miktarda katılması proteine bazik bir karakter kazandırır. İnsülin ve pek ççok pepdit hormon gibi prehormon olarak sentezlenir.

 

PTH plazma kalsiyum düzeylerini artırdığı için düşük kalsiyum düzeyi ile (hipokalsemi) sentezlenmesi uyarılır. Yüksek kalsiyum düzeyi ile de sentez inhibe olur. Ayrıca D vitamininin en aktif formu olan 1-25 dihidroksikolekalsiferol PTH sentezini inhibe eder. Beta adrenerjik ajanlar ve düşük plazma magnezyum düzeyleri de PTH salgısını artırır.

 

PTH hücre zarındaki spesifik reseptörü ile etki gösterir. PTH adenilat siklazı aktive eder. Yükselen hücre içi cAMP düzeyleri sonuçta böbrek tübüllerinden kalsiyumun geri emilimini artırır. Böbreklerden kalsiyum atılımı azaltılırken fosfat atılımı artılrılarak plazma fosfat düzeyleri düşer. Bu durum 25 hidroksikolekalsiferolün hidroksilasyonunu uyararak D vitaminin aktif formunun yapımını uyarır.

 

PTH’un böbrekler üzerine olan etkisinin toplam sonucu, plazma kalsiyum düzeyinin artması, plazma fosfat düzeyinin düşmesi ve D vitamini aktivitesinin artmasıdır. D vitamini kemiklere ve barsaklara etki ederek plazma kalsiyum düzeyini yükseltir.

 

4.2 Kalsitonin

 

Bu hormon tiroid bezinin crista neuralis kökenli c hücreleri tarafından üretilir. 32 amino asitlik tek bir polipepdir zincirden oluşur. Karboksil ucundaki prolin bir amid grubu ile bloke edilmiştir ve biyolojik aktivite için mutlaka gereklidir.

 

Kalsitonin salgısının kalsiyum ile kontrolü PTH için söylenenlerin aksi yöndedir. Kalsitonin salgısı hiperkalsemi ile uyarılır ve hipokalsemi ile inhibe olur. Ayrıca gastrin ve kolesistokinin de kalsitonin salgısını uyarırlar.

 

Kemik yapımının hızlı olduğu durumlarda kalsitonin plazma kalsiyumunu hızla düşürür. Kalsitonin primer hipokalsemik etkisini osteoklast aktivitesini inhibe ederek ve kemik rezorbsiyonunu önleyerek gösterir. Büyüme ve laktasyon gibi stres durumlarında kalsitonin kemiği koruduğu kabul edilir. Kalsitoninin osteoklastlar üzerindeki etkisi bir glikoprotein olan spesifik reseptör aracılığı ile olur. Reseptör adenilat siklaz üzerinden hücre içi cAMP düzeylerini artırarak etki gösterir.

 

 

Hiperkalsemi, yani kan kalsiyum düzeyinin yüksekliği klinik bulgular olmaksızın seyreder. Tedavi edilmez ise böbrek taşlarının, böbrek yetmezliğinin, osteoporoz , kemik kistleri, pankreatit ve koma oluşur. Hiperkalseminin en önemli nedeni hiperparatiroidizmdir. Bunun dışında hiperkalsemi meme kanseri ve diğer adenokarsinomlarda da sık gözlenen bir bulgudur.

 

Hipokalsemi genellikle paratiroid yetmezliği sonucu ortaya çıkar. Hastalarda plazma kalsiyum düzeylerindeki düşklüğe karşın fosfat düzeyleri yüksektir. Düşük kalsiyum titremelere ve tetaniye neden olur. Kramplar ve ölüm gelişir.

 

belgesi-341