HEM SENTEZİ

 

Porfirinlerin ve hem biyokimyasının bilinmesi vücuttaki hemoproteinlerin değişik fonksiyonlarını (oksijen taşınması, elektron transferi, ilaç metabolizması vb) anlamada temel oluşturur.

 

Porfirinler, 4 pirol halkasının oluşturduğu halkasal bileşiklerdir. Porfirinlerin karakteristik bir özelliği, pirol halkalarının azot atomlarına bağlanan metal iyonları ile kompleks oluşturmasıdır. Örneğin, hemoglobindeki demirli-porfirin olan hem, bitkilerde fotosentezden sorumlu olan ve içinde demir yerine magnezyum taşıyan klorofil. Metalloporfirinler (Metal + porfirin) biyolojik olaylarda önemli görevleri olan bir çok bileşiği oluşturmak üzere proteinlere bağlanırlar :

¨      Hemoglobin

¨      Miyoglobin

¨      Sitokromlar

¨      Katalaz

¨      Triptofan pirrolaz

 

 

HC           CH

 

                                                                         Pirol halkası

                        HC           CH

                                

NH

 

Dört pirol halkasının metenil köprüleriyle bağlanmasıyla PORFİNler oluşur. Doğada bulunan porfirinler, porfin çekirdeğindeki hidrojenlerin yerine (pirol halkasında koyu yazılmış olan hidrojenler) çeşitli yan grupların (asetil, propil, metil, vinil) bağlanmasıyla oluşurlar.

 

                        1          2

                  8          I          3

                      IV          II                     Porfin iskeleti (I, II, III ve IV: Pirol halkaları,

                 7                       4                                          1-8: Yan grupların bağlandığı

                             III                                                       hidrojenleri göstermektedir.)

                          6      5

 

Porfirinlerdeki yan grupların dizilimi simetrik olduğu takdirde Tip I; asimetrik olduğu takdirde Tip III izomerleri oluşur. Tip III izomerleri en fazla bulunan ve önemli olan (çünkü hem’in yapısını oluşturur) tiptir.

 

Hem proteinlerinin turnoveri oldukça hızlıdır. Örneğin, her gün normal olarak yıkıma uğrayan hemoglobin miktarını yerine koymak için yaklaşık 5-6 gram kadar hemoglobin sentez edilir. Hem biyosentezi tüm nükleuslu hücrelerde gerçekleşebilmekteyse de başlıca sentez yeri kemik iliği (eritrosit yapımı için hemoglobin sentezlenir) ve karaciğerdir (özellikle sitokrom P450 sentezi için). Proeritroblastlar hemoglobin sentezinin büyük bir kısmını gerçekleştirirler; retikülositlerin hemoglobin sentez etme kapasiteleri oldukça düşmüştür. Matür eritrositler ise hemoglobin sentez etmek yeteneğinden yoksundur (mitokondri içermezler).

 

 

 

 

HEMOGLOBİN: YAPISI VE GÖREVLERİ

 

Hem proteinleri

¨      Oksijen bağlama ve taşımada (miyoglobin, hemoglobin)

¨      Elektron taşınmasında (sitokromlar)

¨      Fotosentezde (klorofil)

¨      Enzim olarak görev alırlar.

 

Hemoglobinin yapı ve fonksiyonlarının anlaşılabilmesi için miyoglobinin yapısının bilinmesi önemlidir.

 

Miyoglobin:

Hem + globin (152 amino asit); MW: yaklaşık 17.000 olan globüler bir proteindir. Globin zincirindeki amino asitlerin (aa) yaklaşık %75’i 8 adet alfa-heliks yapısı içinde yer alır (A’ dan H’ye kadar ad verilir). Her bir heliks 7 ile 21 aa içerir. Her bir aa, içinde bulunduğu heliksi temsil eden bir harf ve aa’in N terminalden uzaklığını belirten bir numara ile söylenir (örn: His F8, F heliksindeki 8. aa’i temsil eder ve onun histidin olduğunu belirtir).

 

 

Miyoglobin çizgili kaslarda (iskelet, kalp) bulunur ve oksijen deposu olarak işlev görür. Miyoglobinin HEM kısmı E ve F helikslerinin arasında yer alır. Bu bölgede (cep) non-polar aa’ler yer alır (istisna: proksimal ve distal histidin). HEM’deki demir atomu 6 koordinasyon bağı yapar: 4 tanesi pirol halkasındaki azotlarla, 1 tanesi His F8 (Proksimal histidin) ile ve 1 tanesi oksijen molekülü ile. His E7 (Distal histidin) ise oksijen molekülünün bağlanmasını stabilize eder, direkt olarak bağ yapmaz.

 

Neden miyoglobin oksijen taşıyıcı bir protein olarak uygun değildir de, oksijen depolayıcı bir protein olarak iş görür?

CEVAP: Oksijen saturasyon (disosiasyon) eğrisi incelendiğinde görülecektir.

Oksijen saturasyon (disosiasyon) eğrisi: Oksijen kısmi basıncı (PO₂) ve oksijen taşıyan hemoproteinlere (miyoglobin veya hemoglobin) bağlı oksijen miktarı (yüzde saturasyon) arasındaki ilişki grafik olarak ifade edildiğinde bu eğriye denir. Miyoglinin oksijen saturasyon eğrisi HİPERBOLİK, hemoglobininki ise SİGMOİDAL’dir.

Akciğerlerdeki kapiller yatağın PO₂’si 100 mmHg olduğuna göre, miyoglobin akciğerlerde oksijeni etkin olarak bağlayabilir. Ancak venöz kanın PO₂’si 40 mmHg ve aktif olarak kasılan bir kasınki ise 20 mmHg kadardır. Miyoglobin, kendisine bağlı oksijenin büyük kısmını 20 mmHg’da dahi veremeyeceğinden, akciğerlerden periferik dokulara oksijen taşınmasında etkin bir araç olamaz.

 

 

 

 

P₅₀=  Oksijen bağlanma bölgelerinin yarısının doyurulması için gerekli olan pO₂ değeridir.

 

Tablo 1: Gazların kısmi basınçları (mmHg ve kPa olarak)

 

GAZ	ATMOSFERDE		AKCİĞER ALVEOLLERİNDE
	mmHg	kPa	mmHg	kPa
O2	159	21.2	100	13.3
N2	601	80.1	573	76.4
CO2	0.2	0.027	40	5.33
H2O	0	0	47	6.27
TOPLAM	760	101	760	101

Not: 1 mmHg = 1 torr = 0.133 kilopascal (kPa)

 

 

HEMOGLOBİN’in iki temel işlevi:

1.      Oksijenin solunum organından periferik dokulara taşınması

2.      Karbondioksit ve protonların atılımı için periferik dokulardan solunum organına taşınması

 

Hemoglobin tetramerik bir proteindir: 4 HEM + 4 GLOBİN (Yetişkin Hb’inde 2 alfa-2 beta)

Hemoglobinin kuarterner yapısı, ona miyoglobinde bulunmayan çarpıcı özellikler verir.

 

¨      Hemoglobin tetrameri 4 adet oksijen molekülü bağlar ve oksijen saturasyon eğrisi sigmoidaldir.

¨      Hemoglobine oksijenin bağlanması aynı tetramer üzerinde başka O₂ molekülünün bulunup bulunmamasına bağlı olarak değişiklik gösterir. Bir monomere O₂ bağlı ise, ardı sıra başka O₂ atomlarının diğer monomerlere bağlanması kolaylaşır: Pozitif kooperativite

Deoksijene veya kısmen oksijenlenmiş Hb’in kuarterner yapısı T (Tense-Taut-Gergin), ve oksijenlenmiş Hb’in yapısı da R (Relaks-Gevşek) hali olarak adlandırılır. T halinin substrat afinitesi daha düşüktür.

¨      Oksijen dokulara verildiğinde Hb karbondioksiti (4 adet) direkt olarak bağlayabilir (Karbamino bileşiği şeklinde). Kanda taşınan karbondioksitin yaklaşık %15’i bu şekilde taşınır. Karbondioksit Hb’in T halini stabilize eder.

¨      Kaybedilen her 4 molekül oksijen yerine Hb 2 proton bağlayabilir (Hb’in tamponlama etkisi). Protonlar deoksihemoglobindeki beta-globin zincirlerindeki terminal histidin aa’inin imidazol azotuna bağlanırlar.

 

Protonların artması (pH’ın düşmesi)

pCO₂’in artması                                          Hb’in O₂ olan ilgisini azaltır (Bohr etkisi)

 

¨      Hb için bir başka allosterik effektör 2,3-bifosfogliserattır. 1 molekül 2,3-BPG deoksi hemoglobinde beta-globin zincirleri arasında pozitif yükçe zengin bölgeye bağlanır. Hb2in oksijene olan ilgisini azaltır.

 

 

 

Şekil 3: 2,3 BPG’nin bağlanmasında rolü olan beta-globin zincirindeki gruplar

 

 

 

 

HEMOGLOBİNOPATİLER

 

Hemoglobin molekülü (Hb A) 4 polipeptid zinciri içerir: 2 alfa, 2 beta (a₂b₂). a zincirleri 141, b zincirleri 146 aa içerir. Alfa veya beta zincirlerini kodlayan genlerdeki mutasyonlar, hemoglobinin biyolojik fonksiyonunu etkileyebilir. Biyolojik fonksiyonun değiştiği durumlara hemoglobinopati denir.

 

İnsan globin zincirlerinin kodlandığı genler:

 

Alfa-benzeri genler   

 

Beta-benzeri genler

 

Tablo 2 : Normal insan hemoglobinleri

 

Hb tipi	Tetramerik yapı	Adult (Yetişkin)	Yenidoğan
Adult Hb A Hb A2	a2b2 (2 alfa, 2 beta) a2d2 (2 alfa, 2 delta)	% 95-98 % 2-3	% 20-30 % 0.2
Fetal Hb F	a2g2 (2 alfa, 2 gama)	<% 1	% 80
Embriyonik Gower 1 Gower 2 Hb Portland	z2e2 (2 zeta, 2 epsilon) a2e2 (2 alfa, 2 epsilon) z2g2 (2 zeta, 2 epsilon)	0 0 0	0 0 0

 

                                                         

 

belgesi-427