Akut Gastroenteritler ve Tedavisi

Akut ishal en sık 0-5 yaş grubunda rastlanan ve özellikle ilk 2 yaştaki ölüm nedenlerinin başında gelen bir hastalıktır.

İshal barsakta peristaltik hareketlerin artması, emilimin azalması ve/veya sekresyonun artması sonucu dışkı miktarının fazlalaşması ile günlük dışkı sayısının artması ve dışkı kıvamının bozularak yumuşak ve sulu bir görünüm alması olarak tanımlanır. Günde 3 kezden fazla sayıda sulu dışkılama ishal olarak kabul edilir. Yalnızca sık dışkılama, kıvam bozuk değilse ishal sayılmaz. Özellikle küçük bebeklerde beslenme şekline göre dışkılama sayısı değişir. Örneğin yenidoğan döneminde 3-5 kez dışkılama, kıvamı normal olmak koşuluyla, normal sayılır. Bu sayı geçiş kakası döneminde (3.-15. günler arası) günde 8-10’u bulabilir. Bundan sonraki dönemde, ilk yaşın sonuna kadar, dışkı sayısı genellikle günde 2-3’tür. Ancak anne sütü ile beslenen bebeklerde dışkı sayısı günlük 7’ye varabilir.

Yenidoğan ve süt çocuklarında ileri yaşlara kıyasla ishal daha kolaylıkla oluşur ve daha ağır bir gidiş gösterir. Bu durum, ilk aylardaki çocukların besin bileşimindeki değişikliklere kolay uyum sağlayamaması, ayrıca ishal yapabilen bir çok patojen mikroorganizmalara henüz bağışıklık kazanmış olmamaları ile açıklanır. Bu yaşta ayrıca kusma sık olduğundan, bu da çocuğun durumunu ağırlaştırır.

Akut başlayan ve 14 günden kısa süren, çoğunlukla 7 gün içinde sonlanan ishal akut ishal, 14 günden uzun süren ishal persistan, 1 aydan uzun süren ishal kronik ishal olarak tanımlanır.

ÇOCUKLARDA AKUT İSHAL NEDENLERİ

İNFEKSİYON

Viral (Rotavirus, Norwalk-like virüs,Adenovirus vb)

Bakteriyel

E.Coli

Salmonella

Shigella

Diğer (Campylobacter jejuni, Yersinia Enterocolitica,

V.Parahemolticus,V.Cholera O1, Cl. Perfiringens)

Protozoa (G.Lamblia, E.Histolytica, Cryptosporidium vb)

Helmintler ( Ascariasis, Enterobiasis vb)

Mikozlar ( C. Albicans)

METABOLİK BOZUKLUKLAR (Çölyak, familyal klorür diyaresi, disakkaridaz yetmezlikleri vb)

NUTRİSYONEL NEDENLER (hiperosmolar süt formülleri, inek sütü proteinine intolerans vb)

ANTİBİYOTİK ETKİSİ

NEOPLASTİK HASTALIKLAR (ganglionöroma, lenfoma vb)

PSİKOLOJİK STRES

Ülkemizde infeksiyonlar ishallere yol açan nedenlerin başında gelir. Gelişmekte olan ülkelerde 0-2 yaş arası çocuklarda akut ishallerin yaklaşık %50’si rotavirüsler, %25’ı Escherichia coli (E. Coli), %10’u salmonella ve shigella enfeksiyonları sonucu oluşmaktadır.

PATOGENEZ VE PATOLOJİ

Bazı mikroorganizmalar, ince barsaklarda yerleşir, enterotoksin salgılayarak veya enterositlerde hasar yaparak, iltihap oluşturmadan ishale neden olurlar (Non-inflamatuar patogenez). Diğerleri ise ince ve kalın barsak mukozasında inflamatuar reaksiyona neden olurlar (İnflamatuar patogenez).

Enterotoksin Yapımı:Vibrio Cholera (V. Cholera) O1 ve enterotoksijenik E. Coli (ETEC) enterotoksin salgılayarak ishal yapan bakterilerdir. Genel olarak toksinleriyle etkili olan mikroorganizmalar sekretuar tipte ishale neden olurlar. Bu ishallerde dışkılar suludur ve genellikle dışkıda kan, müküs ve lökosit bulunmaz. ETEC sujları ince barsakta yerleşir, ürer ve değişik enterotoksinler salgılar. Labil toksin (LT) ısıya duyarlı olup ince barsakta spesifik gangliosid reseptörlere bağlanır ve membrana bağlı adenilat siklaz enzimini aktive eder. Bu enzimin katalizör etkisiyle ATP- cAMP’ye dönüşür. Hücrede cAMP artmasıyla barsak lümeninden villusların tepe hücrelerinden NaCl emilimi engellenir, aynı zamanda kripta hücrelerinden klorür salınımı artar. Bunların sonucunda barsak lümeninde osmolarite artar, lümene su geçişi hızlanır, lümendeki sıvı kolonun emilim kapasitesini aşar ve ishal oluşur. Stabil toksin (ST) ısıya dayanıklı olup etkisini ince barsak mukoza hücrelerinde membrana bağlı bir enzim olan guanilat siklazın aktivasyonu ile gösterir. E.Coli enterotoksinleri etkisiyle barsak lümenine masif bir elektrolit salgısı oluşmasına karşın, ince barsağın glukoza bağımlı Na transport mekanizması bozulmamıştır. Bu nedenle ETEC ishallerinde glukoz-elektrolit solusyonları ile yapılan oral rehidratasyon tedavisi başarı ile uygulanabilmektedir.

Enterosit Hasarı: Enterosit hasarı yaparak ishale neden olan patojen ajanların başında Rotavirusler gelir. Rotavirüs villöz enterositleri infekte ederek olgunlaşmış hücrelerin erken parçalanmasına neden olur. İltihap reaksiyonu yoktur. Enterosit hasarı emilim bozulmasına ve motilitenin uyarılmasına yol açar. Glukoza bağımlı sodyum emilimi de bozulmakla birlikte vakaların çoğunluğunda barsaktaki lezyon, oral sıvı tedavisini engelleyecek derecede değildir.Rotavirüs ishallerinde disakkaridaz enzim yetersizliği oluşabilir. Giardia lamblia enfeksiyonunda da ishal enterosit hasarı sonucu gelişir.

Mukoza İnvazyonu: İnvazyon yapan patojenler epitel hücrelerine girer ve burada çoğalırlar. İnce veya kalın barsak duvarı epitel hücrelerine girerek çoğalan bakteriler iltihabi reaksiyon, ülserasyon, kanamalar yaparak hücre harabiyetine yol açarlar. Ayrıca zedelenen yerden su ve elektrolit kayıplarına neden olur. Enteroinvazif etkiyle olan ishallerde iltihabi eksuda barsak lümenine ve dışkıya geçeceğinden özellikle kalın barsak lezyonlarında dışkıda kan, müküs ve cerahat hücreleri bulunur. Shigella, Salmonella, enteroinvazif E.Coli (EİEC), C.Jejuni, Y.Enterocolitica invazyon yaparak enterokolite ve ishale neden olan başlıca bakterilerdir. Bazı shigella organizmaları ayrıca nörotoksik belirtilere de yol açabilen bir sitokin salgılar.

Bu üç mekanizma dışında, suni beslenen küçük bebeklerde ishal yaptığı bildirilen enteropatojen E. Coli (EPEC) sujlarının farklı bir patogenez ile ishal yaptıkları bildirilmektedir. E.Coli’nin bazı sujları da enteroadhezif E.Coli (EAEC) adhezif özelliğe sahiptir. Eritrosite yapışan bu bakteriler bir sitotoksin salgılayarak hücre ölümüne ve ishale neden olur. Sitotoksin salgılayarak hemorajik kolit yapan enterohemorajik E.coli (EHEC) sujları da tanımlanmıştır.

BAKTERİYEL GASTROENTERİTLER

Gastroenterite neden olan bakteriler fekal-oral yolla bulaşır.Enfeksiyon kaynağı bakterilerle kontamine yiyecekler, su veye kontamine ellerdir. Bulaşma organizmanın virulansı ve hastanın immünitesinin yanı sıra coğrafik ve epdemiyolojik faktörlere de bağlıdır.

Aeromanas Hydrophila: Gram (-) bakteridir. Sağlıklı insanların gaytasından izole edilebilir. A. hydrophila akut gastroenteritli hastaların gaytasında sağlıklı kontrollere göre daha sık izole edilir. Enterotoksin ve sitotoksin yoluyla hastalık yapar. Klinikte en çok görülen akut, kendini sınırlayan, sulu ishaldir. Dizanteri daha azdır. Hastalığın dizanterik formunda trimethoprim-sulfamethoksazol (TMP-SMX) kullanımı önerilmektedir.

Compylobacter Jejuni: Gram (-) bir basildir. Hayvanlar, özellikle kümes hayvanları ve sığırlar rezervuardır. Epitel hücrelerine invazyon göstererek ve bazı sujları toksin salgılayarak sulu ishalden dizanteriye kadar değişen barsak hastalıklarına yol açabilir. Gaitada kan, mukus ve lökosit görülebilir. İmmün yetmezliği, malnutrisyonu olan çocuklarda ve yenidoğanda bakteriyemiye yol açar. Komplikasyonları arasında reaktif artrit, Guillan-Barre Sendromu, Reiter sendromu ve eritema nodosum yer almaktadır. C.Jejuni gastroenteritinin erken döneminde eritromisin kullanılması hastalığın süresini kısaltmakta, relapsı önlemektedir. Onsekiz yaşından büyüklerde siprofloksasin veya ofloksasin de kullanılabilir.

Clostridium Difficile: Spor oluşturan, gram (+), anaerob bir basildir. Bu basil insanlarda asemptomatik kolonizasyon, şiddetli ishal, psödomembranöz enterokolit, toksik megakolon, koln perferasyonu ve ölüme yol açabilir. Cl. Difficile sporları çevreden kazanılır veya kolonize şahıslardan fekal-oral yolla alınır. İki toksin üretir. Toksin A bir enterotoksin, toksin B bir sitotoksindir. İshalinde kanlı veya kansız gayta gözlenir. Cl. difficile ve toksinlerinin erişkinde psödomembranöz kolit veya antimikrobiyal ajanla ilişkili ishale yol açtığı gösterilmiştir. Çocuklarda ve özellikle bebeklerde ise Cl.difficile’nin antibiyotik ile ilişkili ishala yol açıp açmadığı açık değildir. Bir yaşından küçük bebeklerin %50’sinin gaytasında hastalık olmaksızın Cl. difficile veya toksinleri bulunabilir. Antimikrobiyal ajanla ilişkili ishal veya kolit varlığında antimikrobiyal tedavi kesilmelidir. Şiddetli enfeksiyonlarda veya antimikrobiyal tedavinin kesilmesinden sonra da devam eden ishallerde antimikrobiyal tedavi gerekir. Tedavide tercih edilecek ajan metranidazoldur. Metranidazol ile düzelme olmuyorsa veya hastanın durumu ciddi ise vankomisin kullanılmalıdır.

Esherichia Coli: Dünya genelinde insanlarda bakteriyel ishale en çok neden olan bakteridir. İshale neden olan E.Coli sujları patojenik fenotiplerine göre başlıca 5 gruba ayrılmaktadır: Enterotoksijenik E.Coli (ETEC), enterohemorajik E.Coli (EHEC), enteroinvazif E.Coli (EİEC), enteropatojenik E.Coli (EPEC), enteroagretif E.Coli (EAEC).

ETEC: Primer olarak jejenum ve ileum mukozasını etkileyerek sekretuar ishal oluşturur. Kontamine yiyecekler daha az sıklıkta su bulaşmanın temel yoludur. İnsandan insana bulaşma nadirdir. Gaita sulu ve bol miktardadır, kan ve mukus bulunmaz. İshal 3-5 gün içinde kendiliğinden düzelir.

EHEC: Genellikle ateş olmaksızın kanlı ishale yol açar. Toksinleri ile hücre hasarına yol açar. S.dysenteriae serotip 1 tarafından üretilen sitotoksine benzer veya onun aynı olan bir sitotoksini bol miktarda üretirler. Rezervuarı sığırlardır. Sıklıkla besinlerle bulaşırsa da insandan insana bulaşabilir. Primer olarak terminal ileum ve kolondaki enterositlerde sitotoksinleri ile nekroz olşturur ve hemorajik kolit gelişir. EHEC sulu ishal ve asemptomatik enfeksiyona neden olabilirse de en sıklıkla kanlı ishal gelişir. Ayrıca hemolitik üremik sendroma da neden olmaktadır.

EIEC: Antijenik ve biyokimyasal olarak shigellaya benzer. Kolon epitel hücrelerine invazyon gösterir ve epitel hücreleri içinde çoğalır. Kolondaki enterositlerde nekroz ve kolonda ülserasyonlar oluşturur. Bazı EIEC’ler shigella enterotoksin 2 veya EIEC enterotoksini olarak adlandırılan bir enterotoksin oluştururlar. EIEC genelde dizanteriye bazen de sulu ishale neden olur. Genellikle erişkinlerde görülür, bebeklerde nadirdir.

EPEC: Toksin oluşturmazlar ve enteroinvazif değildirler. Barsak epitel hücrelerini membranına sıkıca yapışır, hücrelere invaze olmaz, ince barsaklarda mikrovilluslarda destrüksiyon ve fırçamsı kenarlarda bozulmaya neden olur. Bu lezyonlar büyük mitarda absorbsiyon yüzeyinin (fırçamsı kenar) kaybına neden olur. Osmotik bir ishal gelişir. Özellikle gelişmekte olan ülkelerde yaşayan bebeklerde hem sporadik hem de epidemik ishallere neden olur. Büyük çocuklar ve erişkinlerde nadiren ishale neden olur. EPEC ishallerinde gayta sulu, yeşil renktedir. Gaytada genellikle kan ve lökosit bulunmaz. Kronik ishal gelişebilir.

EAEC: İntestinal sekresyonu stimüle edebilecek toksin üretir, barsak epiteline invaze olmaz. Gelişmekte olan ülkelerde özellikle bebek ve çocuklarda akut ve kronik ishale ve erişkinlerde seyahat ishallerine neden olur. EAEC ishallerinde ateş, kusma, gaitada kan görülür. EPEC ishallerinde gentamisin, ETEC, EIEC gastroenteritlerinde TMP/SMX kullanılması önerilmektedir. EHEC ve EAEC diyarelerinde antibiyotiklerin yararlı olup olmadığı kesin değildir.

Salmonella: Gram (-) basil olup salmonella enfeksiyonlarının ençok görülen formu akut gastroenteritdir. Salmonella gastroenteriti her yaşta görülebilirsede en çok yaşamın ilk yılı içerisinde görülür. Gaita genellikle kanlı değildir, suludur, lökosit içerir. Kanlı ishal genellikle küçük çocuklarda görülür, erişkinlerde nadirdir. Sağlıklı çocuklarda semptomlar genellikle 2-7 gün içinde kendiliğinden düzelir. Vakaların bir kısmında bir haftadan uzun seyredebilir. Bazı çocuklarda yüksek ateş, baş ağrısı, halsizlik, konfüzyon, meningismus, konvulsiyon, abdominal distansiyon görülür. Bazı hastalarda gastroenteriti septisemi veya ekstraintestinal lokal enfeksiyonlar izler. Salmonella gastroenteriti saptanan çocuklarda antibiyotik tedavisi rutin olarak uygulanmamalıdır. Salmonella gastroenteriti bazı özel durumlarda bakteriyemi, multisistem tutulumu, septik şok ve ölümle sonuçlanabilir. Üç aylıktan küçük bebeklerde, immün yetmezlikli hastalarda, bakteriyemi ve sistemik hastalık riskinin artmış olduğu diğer durumlarda antibiyotik kullanılmalıdır. Bu durumda ampisilin, TMP/SMX, kloramfenikol, sefotaksim, seftriakson ve 18 yaşından büyüklerde siprofloksasin veya ofloksasin kullanılabilir.

Shigella: Gram (-) bir basildir. Shigellanın temel virulans özelliği kolon epitel hücrelerine invazyondur. Ayrıca S.dysanteria serotip 1 tarafından shigatoksin üretilmektedir. Shigella türleri primer olarak dizanteriye yol açar, ancak sulu ishal de görülebilir. Çok az sayıda (10-100) mikroorganizma hastalığa neden olabilmektedir. Shigella enfeksiyonları en sık 6ay- 4 yaş grubu çocuklarda görülür. Gelişmiş ülkelerde basilli dizanterinin en sık nedeni S.sonnei iken gelişmekte olan ülkelerde S.flexneri’dir. Enfeksiyon kolonun distalinde görülürse de pankolit tarzında olabilir. Hastalığın başlangıcında gaita sulu ve bol miktarda olabilir. Giderek sık ve az miktarda kanlı, mukuslu ishal görülür. Gaita incelemesinde lökosit görülür. Bazı çocuklarda kanlı ishal görülmezken, bazılarında ise hastalığın başlangıcından itibaren kanlıdır. Basilli dizanterinin en sık görülen gastrointestinal bulguları nörolojik olanlardır. Konvulsiyonlar, baş ağrısı, letarji, konfüzyon, ense sertliği ve halüsinasyon görülebilir. S. dysenteriae serotip 1 ile hemolitik üremik sendrom gelişebilir. Tedavide TMP/SMX, sefiksim, seftriakson veya sefotaksim ve 18 yaşından büyüklerde siprofloksasin veya ofloksasin kullanılabilir.

Vibrio Cholerae: Gram (-) bir basildir. Enterotoksin üretir. Su veya yiyeceklerle bulaşır. Sekretuar tipte ishal yapar. Koleranın klinik görünümü asemptomatik enfeksiyondan ağır dehidratasyon, hipovolemik şok ve metabolik asidoz ile sağlıklı bir insanı bir kaç saatte öldürecek şiddetli ishale kadar değişebilir. Şiddetli formunda gaita bol ve su gibidir. Gaita genellikle beyaz renkte ve kokusuzdur. Bazen balıksı kokabilir. Gaitada ufak mukus parçaları bulunduğundan gaita pirinç suyu görünümündedir. Kolera bir yaşından büyük çocuklarda dah sık olmak üzere her yaşta görülebilir. Tedavide TMP/SMX, 8 yaşından büyüklerde ise doksisiklin veya tetrasiklin kullanılabilir.

Vibrio Parahaemolyticus: Daha çok çiğ deniz ürünlerinin yenmesiyle bulaşır. Dizanteri benzeri bir tabloya yol açar. V.parahaemolyticus’un neden olduğu şiddetli ishal vakalarında antibiyotik tedavisi yararlı olabilir. Organizma genellikle tetrasiklin, sefotaksim, gentamisin ve kloramfenikole duyarlıdır.

Yersinia Enterocolitica: Gram (-) bir basildir. İshalleri kontamine süt veya gıdaların tüketimi ile gelişir. Beş yaşından küçük çocuklarda genellikle kendiliğinden düzelen gastroenterit görülür. Gaita kanlı, mukuslu veya sulu olabilir. Sulu ishal daha sık görülür. Y. enterocolitica ishallerinde antibiyotiklerin hastalığın şiddetini veya komplikasyonlarını azaltıp azaltmadığı bilinmediğinden rutin antibiyotik kullanımı önerilmez.

VİRAL GASTROENTERİTLER

Bu viruslar genellikle fekal-oral yolla bulaşırlar. Kaynak genellikle hastanın gaytası ile temas eden eller, araçlar ve gıdalardır. Su ile bulaşma nadirdir. Özellikle çocuk servislerinde nazokomial bulaşma oldukça sıktır. Virusler ince barsak lümeninde villuslarda füzyona ve mukus tabakasında kalınlaşmaya neden olur. Hastaların çoğu akut dönem boyunca ve iyileşmeden sonraki 48-72 saatte bol miktarda virusu gaitaları ile atarlar. Viral gastroenteritlerin kuluçka süreleri kısadır. Kansız ishal, kusma, karın ağrısı ve ateş viral gastroenteritin sık görülen semptomlarıdır. Kusma hastalığın tek semptomu olabilir. Semptomlar genellikle 2-5 günde düzelir, ancak adenovirus ishali 7-10 gün sürebilir.

Rotavirüs: Reovirus ailesinden RNA virusudur. Özellikle çocukluk çağındaki gastroenteritlerin en sık görülen nedenidir. En sık görüldüğü aylar aralık-ocaktır. Bu aylardaki çocukluk ishallerinde %60’ın üzerinde rotavirus gösterilirken, yaz aylarında insidans son derece düşüktür. Sanılanın aksine, rotavirus çoğunlukla dehidratasyonla seyreden ağır diyare ve kusmaya neden olur. Dolayısıyla ishale bağlı hastaneye yatışlarda ilk sırada yer almaktadır. Esas olarak infantlarda ve küçük çocuklarda ağır gastroenterit yapar. Her yaşta görülebilirse de en sık 6-24 aylık çocukları etkiler. Bu dönemin sonunda hemen hemen bütün çocuklarda parsiyel bir immünite ortaya çıkar. Reenfeksiyonlar bundan sonra yaygın görülür, ancak hafif veya subklinik seyreder. Enfeksiyon genellikle 5-8 gün süreli sulu ishal şeklindedir ve ilk 1-3 gün kusma eşlik edebilir. Ayrıca izotonik dehidratasyon, kompanse metabolik asidoz, hafif ateş görülebilir. Yenidoğanlarda hastalık genellikle asemptomatikdir veya hafif seyreder. Ağır enfeksiyonlar genellikle prematürelerde görülür. Yetişkinlerde de genellikle hafif seyirlidir. Rotavirusa karşı, genel olarak barsak mukozasında bulunan Ig A ve Ig G tipi antikorların koruyucu olduğu kabul edilmektedir. Yapılan çalışmalarda rotavirus enfeksiyonundan sonra barsakta oluşan antikor cevabının aylarca devam ettiği ve reenfeksiyon sırasında anemnestik bir cevap olarak, hızlı bir antikor artışı olduğu gözlenmiştir. Klinik olarak reenfeksiyonlarında hafif seyretmesi bu immunolojik bulguyu desteklemektedir.

Rotavirus aşıları: Önce hayvan rotaviruslerinden aşılar geliştirilmiş, ancak insan rotavirüslerine karşı antikor cevabı elde edilememiştir. Bunun üzerine aşılamada insan rotavirüslerinin kullanılması gerektiği konusunda fikir birliğine varılmıştır. Ancak insan rotavirüslerinin hücre kültürlerinde kolay üretilememesi, bu konuda en önemli problem olmuştur. Monotipik aşılar geliştirilmiş ancak bunlarla yeterli antikor cevabının oluşturulamaması üzerine serotip 1, serotip 2, serotip 4 reassortant insan rotavirüs aşıları ve tip 3 RRV kombine edilmiş ve elde edilen tetravalan aşı klinik çalışmalarda denenmiştir. ABD’de yapılan bir çalışmada dört serotipe karşı da %70 serokonversiyon elde edilmiştir. Gelişmekte olan ülkelerde ise beklenildiği kadar etkili bulunmamıştır. Caracas’da yapılan bir çalışmada yüksek doz virus verilerek daha iyi sonuçlar elde edilmesi üzerine , yüksek doz aşı ABD’de rutin olarak kullanılmaya başlanmıştır. Aşı çocuklarda 2-4-6 aylıkken DTB, OPV ve Hib aşıları ile birlikte, oral yolla uygulanmıştır. Ancak aşı yapılan çocuklarda beklenenden fazla sayıda invajinasyon vakası görülmesi üzerine 7 Temmuz 1999’da rotavirus aşısının rutin kullanımını geçici bir süre için durdurmuştur.

Enterik adenovirusler: Ateş, kusma ishale eşlik eder, ayrıca solunum yolu semptomları da olabilir. İshalin süresi rotavirus ishallerine göre uzundur. Çocukluk çağı ishallerinin %17’sinden sorumludur. İshal yıl boyunca görülebilir, rotavirusteki belirgin mevsimsel dağılım yoktur.

Norwalk, caliciviruslar, astroviruslar, toravirusler,enterovirusler, parvovirusler ishale neden olan diğer ajanlardır.

Sekonder Hipolaktazya

Laktoz intoleransı, hipolaktazya nedeniyle kişide semptomların olmasıdır. Her hipolaktazyası olan kişide laktoz intoleransı görülmez. Jejunal mukozada zedelenme yapan hastalıkların fırçamsı kenarda laktaz aktivitasini azaltması sekonder hipolaktazya olarak isimlendirilir. Laktazdan başka sukraz, maltaz ve palatinaz düzeyleri de azalmaktadır. Bu hastalıkların başlıcaları akut gastroenteritler sonucu olan persistan ishal, giardia lamblia ve Ascaris lumbricoides gibi infestasyonlar, protein-enerji malnutrisyonu, çölyak hastalığı, inflamatuar barsak hastalığı, inek sütü protein intoleransı, ilaçlar (kemoterapötikler, kolsişin), alkol, radyoterapi, kısa barsak sendromu, kör barsak sendromudur. Sekonder hipolaktazyanın derecesi mukozal zedelenmenin yaygınlığı ve şiddetine bağlıdır. Laktaz aktivitesi villusların en üstünde en yoğun olup burası değişik faktörlerden ilk etkilenen bölgedir. Mikrovillus alanı laktaz aktivitesiyle yakından ilgilidir ve laktaz eksikliği olanlarda mikrovillus yüzeynin de azaldığı gösterilmiştir. Sekonder hipolaktazyanın tadavisi asıl nedenin tedavisidir. Asıl neden tedavi edilip mukoza düzelinceye kadar, eğer kişide laktoz intoleransı varsa laktoz kısıtlaması yapılabilir. Akut gastroenteritlerin izleminde minimal laktoz intoleransı olsa da, süt kısıtlaması yapılmasına gerek yoktur.

Sekonder glukoz intoleransı, laktoz intoleransında olduğu gibi akut ishale sekonder olarak gelişebilir ve bu vakalarda en sık gösterilen etken rotavirustur. Geçici glukoz intoleransının rotavirusa bağlı ishallerde sık görülmesinin nedeni villüs hücrelerinde çoğalarak bu hücreleri tahrip etmesi sonucu absorbsiyon yüzeyinin azalmasıyla açıklanabilir. Çocukluk çağı gastroenteritlerine sekonder olarak gelişen glukoz intoleransı geçici bir durum olmakla birlikte bu çocukların hidrasyonları sorun olmakta ve rehidrasyonun intravenöz yolla yapılması önerilmektedir.

İSHALLİ ÇOCUĞA YAKLAŞIM

Amerikan Pediatri Akademisi tarafından da benimsenen WHO tarafından önerilen ishal tedavi yaklaşımının temel prensipleri;

*Sıvı-elektrolit dengesinin korunması

İshal başlar başlamaz evde uygun sıvı gıdaların verilmesi,

Hafif ve orta derecede dehidrate olan vakalarda oral rehidrasyon sıvısı (ORS) tedavisi,

ORS tedavisinin uygulanamadığı durumlarda ve ağır dehidrate vakalarda intravenöz sıvı tedavisi,

*Beslenmenin sürdürülmesi

Emzirmenin artırılarak sürdürülmesi,

Beslenmeye devam edilmesi,

Dehidrate vakalarda mümkün olan en kısa sürede beslenmeye başlanması

*Antiemetik ve antidiaretik ilaçların kullanılması

*Antibiyotiklerin sınırlı kullanımı

EV TEDAVİSİ: İshal olan çocukların çoğunda başlangıçta dehidratasyon yoktur. Dehidratasyonu olmayan vakalar evde tedavi edilerek devam etmekte olan su ve elektrolit kaybı dehidratasyona girmeden karşılanabilir. Dehidrate olmayan çocuğa ORS zorla verilmeye çalışılmamalı, çocuğun sıvı alımı diğer uygun içeceklerle arttırılmalıdır.

Dehidratasyonu önlemek için önerilen sıvılar; Su, çorba, pirinç suyu, ayran, elma suyu gibi sıvılardır. 6 aylıktan küçük ve henüz ek gıda başlanmamış bebeklerde emzirme sıklaştırılır. Bebek aldığı takdirde aralarda kaynatılmış ılık su verilebilir.

Önerilen sıvı miktarı; her ishalli dışkıdan sonra 2 yaşın altındakilere 1/2-1 çay bardağı, 2 yaşından büyüklerde 1/2-1 su bardağı olup daha fazla içmek isteyen çocuklara alabildiği kadar verilmelidir.

Beslenmeyi sürdürmek gerekir. Anne sütüne devam edilmeli, daha sık emzirilmeli, anne sütü almıyorsa her zamanki mamasına devam edilmelidir. Bebek 6 aydan büyük ve ek gıda başlanmışsa kısa aralıklarla enerjiden zengin proteinde içeren yumuşak püre şeklindeki yiyeceklerden( yoğurt, iyi pişmiş yağsız et, balık, patates püresi, pirinç lapası gibi) taze hazırlayarak verilmelidir. Potasyumdan zengin besin olarak muz püresi veya taze sıkılmış meyve suları verilmeli, çocuk yemeye teşvik edilmeli ve günde en az 6 kez yiyecek sunulmalıdır. İshali geçtikten sonra da iki hafta süre ile bir öğün fazla beslenmelidir. Hiperosmolaritenin önlenmesi için şeker yerine nişastalı yiyecekler (özellikle tahıllı gıdalar ) tercih edilmelidir. İshal durana kadar liften zengin besinler (fazla posa bırakan çiğ sebze ve meyveler) barsak peristaltik hareketlerini arttırdığı için verilmez. Yağ emilimi bozulmamış olmasına karşın çok yağlı besinler barsaktan geçişi hızlandırdığı için bir kaç gün verilmez.

Çocuğun durumu üç günde düzelmiyor veya çok fazla dışkılama, tekrarlayan kusmalar, yemek yiyememe, su içememe, ateş, dışkıda kan görülmesi varsa doktora başvurulmalıdır.

ÇOCUK DEHİDRATE İSE : Hafif veya orta derecede dehidratasyonu ( sıvı kaybı 50-100 ml/kg arasında ) olan çocukların rehidrasyon için 4-6 saat süre ile sağlık kuruluşunda ORS tedavisi almaları gerekir. Dehidrate olmayan bir çocuğa ORS verilmemelidir. ORS’nın nasıl hazırlanacağı ve nasıl verileceği aileye gösterilir ve belirli aralıklarla çocuğun rehidratasyon tedavisine verdiği cevap ile sıvı kaybının hala devam edip etmediği kontrol edilir. Rehidratasyon tedavisi almakta iken, eğer bebek anne sütü alıyorsa emzirme teşvik edilmeli, anne sütü almıyorsa tedavi biter bitmez beslenmeye başlanmalıdır.

İSHAL SIRASINDA BESLENMEYE DEVAM ETMENİN YARARLAR

-Kalori kaybının önlenmesi

-İştahsızlık ve kusmanın önlenmesi

-Anne sütünün azalmasının önlenmesi

-Enzim aktivitelerinin azalmasının önlenmesi

-Mide asit salgısının artması (bakteri üremesinin azalması)

-Villüs epitelinin rejenerasyonunun hızlanması

-Peristaltik hareketlerin azalması

-Emme gücünün artması ve karın şişliğinin önlenmesi

İlk 4-6 saatte verilecek yaklaşık ORS miktarı

Yaş <4 4-11 ay 12-23 ay 2-4 yaş 5-14 yaş >15 yaş

Ağırlık(kg) 5 5-7,9 8-10,9 11-15,9 16-29,9 >30

ORS(ml) 100-200 400-600 600-800 800-1200 1200-2000 2000-4000

Hastanın yaşı sadece ağırlığının bilinmediği durumlarda kullanılmalıdır. Yaklaşık olarak verilmesi gereken ORS miktarı(ml) hastanın ağırlığının(kg) 75 ile çarpılması yoluyla da hesaplanabilir. Çocuk yukarıdaki ORS miktarlarından daha fazla ORS isterse verilir. Eğer anne sütü alıyorsa, rehidratasyon tedavisi devam ederken anne emzirmeye teşvik edilir. Anne sütü almayan, özellikle 6 aydan küçük bebeklerde bu süre içerisinde 100-200 ml kadar su verilir. Anneye, çocuğu 2 yaşından küçükse ORS’yi her bir veya iki dakikada bir 1 tatlı kaşığı, 2 yaşından büyükse bardaktan yudum yudum içirmesi önerilir. Çocuk kusarsa on dakika beklenir ve ORS’den daha yavaş iki-üç dakikada bir kaşık olarak verilir. Belirli aralıklarla ORS’nin verilme hızı, çocuğun alıp almadığı, kusmasının veya abdominal distansiyonunun olup olmadığı, dışkı sayısı ve hacmi, aldığı ORS miktarı ve dehidratasyonunun klinik bulgularının devam edip etmediği kontrol edilir. Hasta 4-6 saat sonra yeniden değerlendirilir. Dehidratasyon bulguları yoksa anneye eğitim verilerek evde ishal tedavisi uygulanmak üzere gönderilir. Dehidratasyonu düzelen çocuk idrar yapmaya başlar, yorgun olabileceği için uykuya dalabilir. Halen dehidratasyon bulguları varsa ikinci kez ORS tedavisi uygulanır. Eğer evde ORS verilmesini gerektiren bir durum varsa anneye her sulu dışkıdan sonra ne kadar ORS vermesi gerektiği öğretilir ve iki gün yetecek kadar ORS paketi verilir. Her sulu dışkıdan sonra verilecek ORS miktarı iki yaşın altında ½-1 çay bardağı ( 50-100 ml ), 2-10 yaş ½ -1 su bardağı ( 100-200 ml ), 10 yaş üstünde istediği kadardır. Paketler kullanılıp bittiği halde çocuğun ishali hala devam ediyorsa ya evde ishal tedavisinde önerilen sıvıların verilmesi veya sağlık kuruluşuna geri getirilmesi önerilir.

ORS’nin etkisiz olduğu durumlar

-Ağır dehidratasyon

-Şiddetli ishal ( 15 ml/kg/sa )

-Tekrarlayan, ağır kusmalar

-Hastanın ağızdan alamadığı durumlar

-Ağır glukoz malabsorbsiyonu

-Belirgin abdominal distansiyon, ileus

ORS’nin uygun olmayan sıvıların içine katılarak verilmesi ishal sayısını, dışkı hacmini arttırmakta, dehidratasyonu ağırlaştırmakta, bazen de hipernatremiye yol açmaktadır. Benzer şekilde, içinde tuz içermeyen, buna karşılık bol karbonhidrat içeren ve osmolaritesi kan osmolaritesinin iki misli olan kolalı içecekler ve hazır meyva suları ideal ORS olmaktan çok uzak olup hastanın dehidratasyonunu ağırlaştırmaktadır.

Dakikada bir tatlı kaşığı hızından fazla ORS verilmesi kusmaya sebep olabilir. Normal hızla verildiğinde kusma görülmesi durumunda tedavi kesilmemeli, sadece 5-10 dakika kadar bekleyip 2-3 dakikada bir tatlı kaşığı ( daha yavaş hızda) ORS ile tedaviye devam edilmelidir. Hipernatremi riskini azaltmak amacı ile 6 aydan küçük çocuklara ORS ile birlikte 100-200 cc saf su verilmesi gereklidir. ORS’nin etkisiz olduğundan bahsetmek için saatte birden fazla sulu gaita yapma, saatte üçten fazla kusma, ağızdan sıvı alamama, ağır glukoz malabsorbsiyonu ve abdominal distansiyon gibi durumlar olması gerekir.

İdame ve ev tedavisinin üzerinde yeterince durulmaması, ev sıvıları olarak kolalı içecekler ve hazır meyve sularının önerilmesi, ishal sırasında süt ve mamaların sulandırılarak verilmesi ishalin uzamasına ve malnutrisyona sebep olmaktadır.

AĞIZDAN SIVI TEDAVİSİNDE YENİLİKLER: İshalde dehidratasyonun ağızdan verilen sıvılarla tedavi edilmesinin prensibi barsaktan sodyum (elektrolit ve su) emiliminin glukoz ve diğer bazı moleküllerle (L-aminoasitler) artması ve bu mekanizmanın da ishalli hastalıkların sonucu bozulmasıdır. Oysa sodyumun doğrudan emilimi, klor emilimi ile birlikte ve hidrojen iyonuyla değişimli olarak emilim mekanizmaları bozulmaktadır. Bu nedenle hastalara glukoz veya aminoasit içermeyen su ve tuz karışımı vermek yeterli olmamakta aksine bu durumda emilmeyen su ve sodyum ishalin artmasına neden olmaktadır. Bu şekilde glukoz, sodyum ve su içeren sıvıların verilmesi ile barsak epitel hücresi tarafından emilen sodyum Na-K ATP az aktif transport sistemi ile hücreler arası boşluğa atılırken, buradaki potasyum hücre içine alınarak hücrenin elektrolit dengesini korumaya çalışılır. Hücreler arası boşlukta artan sodyumun yarattığı osmalarite farkı nedeniyle lümenden bu boşluğa doğru pasif su akımı olur. Burada anahtar rol Na-K ATP az pompasındadır ve bu sistem akut ishalde bozulmamaktadır. Sodyumun absorbsiyonunun yeterli olması için glukoz/sodyum oranının 1/1 veya 1.4/1 den az olması önerilir osmolarite ise plasmanınkine eşdeğer veya daha az olmalıdır. Osmolariteyi sodyum ve glukoz belirler. Sıvıda glukoz 50-110 mmol/ lt olmalıdır. Daha fazlası sıvıyı hiperosmolar yapar, bu da ishalin şiddetlenmesine yol açar. Öte yandan sodyumun 30 mmol/lt’den az olması da sıvının yetersiz emilimine yol açar. Potasyum kayıplarını karşılamak için sıvıda 20 mmol/lt potasyum, asidozun tedavisi için ise 10 mmol/lt sitrat veya 30 mmol/lt bikarbonat eklenmesi önerilir. G-ORS uygun kullanıldığı takdirde hiponatremi, hipernatremi veya ağır asidozun tedavisinde de başarılı olabilmektedir.paketler uzun süre saklanabilmekte, hazırlandıktan sonra ise 24 saat kullanılmaktadır. Bununla birlikte osmolaritesinin hafif yüksekliği nedeni ile dışkı sayısı azalmamakta, bazen hafif arttırmaktadır. Sıvı da kompleks karbonhidratların kullanılması osmolariteyi azaltmaktadır. Bu amaçla pirinç unu kullanılması gündeme gelmiştir. Pirinç unu sıvının osmolaritesini düşürmektedir. Böylece net su emilimi daha fazla olmaktadır. Bununla birlikte pirincin hidrolize edilmesi ile ortaya çıkan glukoz, G-ORS’den iki kat fazla olmaktadır. Bu da sadece sıvı içindeki su ve elektrolitlerin değil, fakat ishal sırasında barsağa salgılanan su ve elektrolitlerin bir kısmının da emilimini sağlamaktadır. Ayrıca ortama aminoasitler (glisin, lisin, lösin ve izolösin) ve oligopeptitlerde salınmaktadır. Bunlar sodyum ko-transportuna yardımcı olmalarının yanı sıra barsak motilitesini de yavaşlatmaktadır. Ayrıca emilmeyen şekerin kalın barsakta fermantasyonu ile kısa zincirli yağ asitleri oluşabilmekte bu da kalın barsaktan su ve tuz emilimi sağlayabilmektedir. Son yapılan bir analizde P-ORS’nin erişkin kolera vakalarında dışkılama sayısını %36, çocuk kolera vakalarında %32 azalttığı, buna karşın çocuklarda kolera dışı ishalde şiddetli ishali olan çocuklarda bu azalmanın %18 olduğu belirlenmiştir. Çocuklarda az olmakla birlikte ishal süresi de %12 kısalmaktadır. Tüm bunlara karşın P-ORS hazırlaması daha zor (pişirme gerektiği için), uzun süre saklanamayan ( 8-12 saat ) ve pahalı bir sıvıdır. Sadece suya katılarak hazırlanacak P-ORS paketleri de hazırlanmıştır fakat bunların maliyeti yüksektir. Bu iki sıvının başarısızlık sıklığı da benzer bulunmuştur ( %0-8 ). HÜTF’sinde yapılan bir çalışmada P-ORS alan grupta hidrasyon süresinin daha kısa olduğu ve rehidratasyon sonrası kan pH’sının anlamlı olarak yükseldiği görülmüştür. ORS alımı, kilo alımı, tedavi başarısızlığı, kusma ve dışkılama sayısı arasında ise fark bulunmamıştır. G-ORS tedavisinin erken beslenme ile birleştirilmesinin P-ORS’ye göre çok daha etkili olabileceği sonucuna varılmıştır.

Bunların dışında P-ORS’nin kullanım yerinin olduğu diğer bir durum vardır. Çocuklarda en sık ishal etkeni olan rotavirus ishali sırasında geçici glukoz intoleransı gelişebilmektedir. Bu durumda G-ORS kullanılması, ishalin daha da şiddetlenmesine yol açmaktadır. WHO bu hastaların 24 saat boyunca IV yol ile tedavisini önermekte ise de böyle vakalarda P-ORS tedavisinin IV tedaviye alternatif olabileceği yapılan çalışmalarda belirlenmiştir.

Deney hayvanları ve gönüllüler üzerinde yapılan çalışmalar ise osmolaritenin barsaktan su ve eletrolit emilimini etkileyen önemli bir faktör olduğunu göstermiştir. Deneysel çalışmalarla suyun optimal emiliminin sodyumun 60 mmol/lt ve glukozun 50-100 mmol/lt olan sıvılar ile olduğu sonucuna varılmıştır. Bunların gösterilmesi ve hiperosmolar G-ORS’nin osmotik ishal, glukoz malabsorbsiyonu gibi etkilerinin olması nedeni ile hipoosmolar sıvıların kulanılması önerilmiştir. Kolera dışı vakalarda yapılan çalışmalarda hipotonik ORS’nin G-ORS’ye göre dışkılama sayısını %39-77 azalttığı, ORS alımının %18-39 daha fazla olduğu, ishal süresinin %32-35 kısalttığı gösterilmiştir. Bununla birlikte vakaların kilo alımında bir fark gösterilmemiştir. Tedavi başarısızlığı ve IV tedavi ihtiyacı hipotonik ORS alan grupta daha az olmakla birlikte bu özellikle anne sütü almayan çocuklarda anlamlı bulunmuştur. Bunun yanı sıra hipotonik ORS alan çocuklarda sodyum değerinde düşme ve bazı çocuklarda da asemptomatik hiponatremi görülmüştür.

Hipotonik ORS’nin etkin ve güvenilir olması nedeniyle bunun bulunmadığı yerlerde en azından dehidratasyonun tedavisinde G-ORS’nin yanı sıra çocuğa su, anne sütü verilmesi ve beslenmenin erken başlanılması önerilmektedir.

Aminoasit içeren ORS’ler (Glisin, L-alanin, L-glutamin) osmolariteleri daha fazla olmasına rağmen kolera ishallerinde WHO-ORS’ye benzer etkinliktedir. Ancak aminoasit içeren ORS’lerin gerek çok pahalı olmaları gerekse şimdiye kadar yapılan çalışmaların çoğunda kolera dışı ishallerde WHO-ORS’den, kolera ishallerinde ise P-ORS’den daha avantajlı olduklarının gösterilememesi nedeni ile WHO-ORS yerine rutin kullanılmaları önerilmemektedir.

KULLANIMDA OLAN VE ÖNERİLEN ORS İÇERİKLERİ (mmol/lt)

Standart ORS Hipotonik ORS Pirinç ORS WHO hipotonik ORS

Na 90 60-75 90 75

K 20 20 20 20

Cl 80 50-66 80 65

Sitrat(bikarbonat) 10(30) 10 10 10

Glukoz(pirinç) 111 75-89 -(50gr/lt) 75

Ozmolarite 311 224-249 280 245

Glu/Na 1.2 1-1.25 – 1

ANTİDİAREİK TEDAVİ: Çoğunun sistemik toksik etkisi vardır, çoğu da 2-3 yaşın altındaki çocuklarda kullanılması kontrendike olan ilaçlardır. Ayrıca bunların çocuklarda kullanımını destekleyici yeterli sayıda çalışma da yoktur. Genel olarak bu ilaçlar akut ishal tedavisinde kullanılmamalıdır.

ANTİBİYOTİK TEDAVİSİ: Dışkıda lökositlerin varlığı ishalin % 80 bakteriyel orijinli olduğunu düşündürmekle birlikte antibiotik kullanım endikasyonu değildir. İshal tedavisinde (eğer hastanın antibiyotik kullanılmasını gerektiren bir başka enfeksiyonu yoksa, üriner enfeksiyon, otitis media,pnömoni gibi) sadece dizanteri ve kolera vakalarında antibiyotik kullanımının yeri vardır.

E.coli ishallerinde kusma kesildikten ve ishalin şiddeti azaldıktan sonra süt verilmeye başlanabilir. E.Coli’nin neden olduğu ishallerde nadiren disakkaridaz eksikliği gelişir. Böyle durumlarda laktozsuz gıdalar ve mamalar kullanılabilir. Bu koşullar yerine getirildiğinde çocukların büyük bir kısmı sorunsuz olarak düzelir ve bakteriyolojik inceleme sonuçları alındığında hastaların klinik tabloları düzelmiş olur. Ancak nadirende olsa hastanın klinik durumu düzelmemiş olabilir. Böyle bir durumda hastanın kliniği ve mikrobiyolojik verilerle E.Coli tipi düşünülerek tedavi; EPEC: gentamisin 5-7,5 mg/kg/gün, EIEC:TMP-SMX 10 mg/kg/gün po veya ampisilin 100 mg/kg/gün 4 dozda po veya ıv olmalıdır. ETEC ve EHEC: E.Coli’nin bu formlarında ishal toksinlernedeniyle geliştiği için antibakteriyel tedavinin etkinliği tartışmalıdır. Ancak tedavi verilecekse EIEC protokolu uygulanmalıdır. Tedavi süresi klinik düzelmeye göre ayarlanır.

Salmonella gastroenteritlerinde antibiyotik tedavisinin etkinliği gösterilebilmiş değildir, hatta, postkonvelasan dönemde gaitada uzamış salmonella atılımına neden olduğu gibi olumsuzlukları tartışılmaktadır. Ayrıca kendi kendine düzelen gastroenterit tedavisi için kullanılan antibiyotiklere karşı plazmid aracılıklı direnç gelişimi ve direncin hem salmonella sujları hem de kolon florasında yer alan diğer mikroorganizmalar arasında yayılımı söz konusudur. Bu nedenle antibiyotik tedavisi kişiden kişiye salmonella bulaşma ve olası direnç yayılımı riskini arttırmaktadır. Antimikrobiyal tedavi yenidoğanlarda, süt çocuklarında ve klinik tablonun ağır olduğu toksik bulguları olan çocuklarda verilmelidir. Ayrıca hastalığın dissemine ve komplikasyonlu seyretme riski olan orak hücreli anemi, hemoglobinopatili, immün yetmezlikli, yaygın malign hastalığı olan kişilerde de antimikrobiyal tedavi gereklidir. Bu durumda ampisilin, TMP-SMX, kloramfenikol, sefotaksim, seftriakson ve 18 yaşından büyüklerde siprofloksasin veya ofloksasin, 7 gün, kullanılabilir.

Şigellalozisde tedavinin amacı klinikten çok bakteriyolojik tedavinin sağlanmasıdır. Antimikrobiyal tedavi orta ve ağır şigellalozis vakalarına önerilir ve semptomların süresini ve şiddetini azaltır, ayrıca bakterinin gayta ile atılım süresini de belirgin şekilde kısaltarak diğer kişilere bukaş riskini azaltır. Tedavide TMP/SMX, ampisilin, azitromisin, sefiksim, seftriakson kullanılabilir. Tedavi süresi 5 gündür.Uygun antimikrobiyal tedavi başlandıktan 48 saat sonra bakteriolojik tedavi oranı %80’dır.

Yersinya ishallerinde vakaların büyük çoğunluğu kendini sınırlayıcıdır. Sepsisin veya ekstraintestinal bulguların eşlik durumlarda üç haftalık TMP/SMX tedavisi uygulanabilir. Ağır vakalarda siprofloksasin veya norfloksasin büyük çocuklarda kullanılabilir, alternatif olarak seftriakson veya doksisiklin tercih edilebilir.

Compylobacter Jejuni ishallerinde hastaların çoğu kendi kendine düzelebildiği halde eritromisin 7-10 günlük tedavisi önerilmektedir. Tedavi hastalığın klinik semptomlarını kısalttığı, şiddetini azalttığı, ve gaita ile mikroorganizma atılımını azalttığı için önerilmektedir.

Vibrio cholera’da tedavi hastalık süresini kısaltır, volüm kaybını azaltır ve mikroorganizmanın gayta ile atılımını azaltarak olası bulaş riskini azaltır. Çocuklarda ve gebelerde ilk tercih TMP/SMX iken büyük çocuklarda ve yetişkinlerde tedavi siprofloksasin, norfloksasin, alternatif olarak doksisiklin kullanılabilir.

Vibrio parahemolyticus enfeksiyonlarında antimikrobiyal tedavi hastalığın seyrini değiştirmez.

Cl.Difficile, diğer enfeksiyonların tedavisinde kullanılan antimikrobiyal ajanların istenmiyen yan etkileri olarak enterokolite neden olabilir. Tespit edildiğinde katı izolasyon kuralları uygulanmalıdır. Tedavide vankomisin, metranidazol kullanılabilir.

Akut ishallerin tedavisinde antimikrobiyal ajanların kullanımı sınırlıdır, gereksiz antibiyotik kullanımı hem hastalığın süresini uzatmakta, hem bulaş riskini arttırabilmekte, hem de direnç gelişimi ve antibiyotiğe bağlı diğer istenmeyen etkilerin gelişimine neden olabilmektedir.

belgesi-354